После возвращения Джилл, Криса и остальных членов S.T.A.R.S., корпорация Амбрелла не прекратила свою деятельность, а продолжала её осуществлять. Члены S.T.A.R.S. пытались рассказать о её чудовищных и коварных планах, но им никто не поверил. И вскоре весь город был охвачен вирусом. Вирус был разнесён по городу крысами из лаборатории. Проходя игру вы об этом узнаете. Начинается игра так: Леон приезжает на машине в город для того, чтобы начать службу в полицейском участке города Раккун (в котором вы и играете), но вдруг он увидел на дороге лежащее тело подростка. Леон остановил машину, вышел, подошёл к лежащему на земле трупу и начал его осматривать. В этот момент недалеко на бензоколонке странный человек кусает водителя-дальнобойщика. Тем временем он слышит какие-то движения позади себя, разворачивается и видит, как его окружают изуродованные люди. Он пытается отстреливаться от них и бежит ко входу кафе. В это же время в город приезжает Клэр Рэдфилд, по приглашению брата. Она слезает со своего мотоцикла и идёт в кафе. Зайдя в него, она видит странного человека, сидящего за стойкой, подходит к нему, но вдруг человек нападает на неё. Клэр бежит к выходу из кафе и наталкивается на Леона, который чётким выстрелом спасает её от странного человека, идущего за ней. Они вместе бегут к полицейской машине, которая припаркована возле кафе, чтобы поехать в полицейский участок, думая, что там будет безопасно. В это время водитель-дальнобойщик ехавший на своём фургоне, не разбирая, где дорога, а где тротуар, врезается в машину наших героев. Леон и Клэр пришлось разделиться, так как машина перегородила дорогу между ними. Встретиться они договорились в полицейском участке. Такой предстаёт перед нами вторая часть, точнее её начало.
В игре присутсвуют 2 дополнительных сценария для Леона и Клэр, которые появляются после прохождения игры, но протекающая уже при других обстоятельствах.